2000年，梅西加入巴塞羅那俱樂部。2005年，阿根廷青年隊奪取世青賽冠軍，梅西贏得了金球獎和金靴獎雙項大獎。2007年4月18日，梅西在國王杯半決賽對赫塔菲時復制了馬拉多納在世界杯上的連過五人進球。2008年北京奧運會上，梅西隨阿根廷國奧隊奪取了金牌。2009年底，他當選了歐洲足球先生和世界足球先生。2011年，梅西獲得首屆國際足聯金球獎，還獲得了歐足聯歐洲最佳球員。

2013年，他以46粒聯賽進球的成績第三次獲得歐洲金靴獎獎杯。2014年，梅西隨阿根廷隊參加2014巴西世界杯。2014年巴西世界杯上，獲得世界杯亞軍。2014年12月20日，梅西被IFFHS評為2013年世界職業聯賽的最佳射手獎。2015年8月，當選歐洲超級杯最佳球員。

2016年1月12日，梅西榮膺2015年度FIFA金球獎，五度得獎創紀錄。2016年6月，在連續三次決賽（2014年世界杯、2015年美洲杯、2016年美洲杯）失利后，梅西正式宣布將退出阿根廷國家隊。8月13日，梅西正式回歸阿根廷國家隊。2017年11月24日，梅西領取了2016-17賽季的歐洲金靴獎。11月25日，巴薩官方和梅西續約到2020-21賽季。

 2022年12月4日凌晨，在艾哈邁德·本·阿里體育場四萬多名球迷的見證下，梅西達成了職業生涯1000場比賽的成就。里程碑之夜，梅西用一個進球帶領阿根廷隊2:1戰勝澳大利亞隊，挺進卡塔爾世界杯八強。

這個進球是梅西的第九個世界杯進球，也是第一個淘汰賽進球。這讓他超越了打入八球的馬拉多納，排名阿根廷隊史世界杯進球數第二，僅次于打進10球的巴蒂斯圖塔。除此之外，本場比賽也是梅西出戰的第23場世界杯比賽，這讓他追平馬爾蒂尼位列世界杯出場數第三，僅次于25場的馬特烏斯和24場的克洛澤。

 梅西在賽后更新了社交媒體，只字未提自己的多項新成就。他寫道：“更進一步！球迷們再次給了我們驚人的支持。阿根廷加油！”

5歲時梅西開始為當地的格蘭多里俱樂部踢球，教練就是他的父親。7歲的時候這個小家伙就在紐維爾老男孩隊倍受稱贊。但梅西在11歲時被診斷出發育荷爾蒙缺乏，而這會阻礙他的骨骼生長。家里的經濟條件難以承受小梅西的治療費用，由于他的天賦被巴薩的雷克薩奇看中，在2000年將他帶到諾坎普，梅西舉家搬遷到歐洲。

在2000年9月，年僅13歲身高只有140cm的梅西去了巴塞羅那試訓。在試訓期間，梅西的表現征服了巴薩青年隊教練，他們迫不及待的與梅西簽訂了一份2012年才會到期的工作合同，卻忘記國際足聯相關規定，未滿20歲的球員不得和俱樂部簽定5年以上的工作合同。巴塞羅那俱樂部在幫助西成長方面作出了巨大的努力，在俱樂部所安排的治療下，梅西在2003年身高已經達到1米7。

加泰羅尼亞人毫不猶豫的就給他在俱樂部注冊并安排他去醫療部接受治療。2008年這名來自羅薩里奧的21歲小伙子已經長到了170cm。

在2003年11月的一場友誼賽中，年僅16歲的梅西首次代表巴薩一隊出場但梅西代表巴薩一隊在正式比賽中出戰還是在一年之后——2004年10月西甲聯賽巴薩對西班牙人，梅西在第83分鐘替換德科上場，也讓阿根廷小將成為代表巴薩在聯賽中出場的第二年輕球員。惟一超越他的是巴薩菲律賓裔傳奇前鋒阿爾坎塔拉，后者15歲便代表巴薩一隊比賽。

在阿根廷國家隊，梅西從青年隊級別開始嶄露頭角，05年世青賽上他以6球奪取最佳射手。06年，17歲3個月零22天的登場年齡，他成為代表阿根廷參加世界杯的最年輕球員。2008年，他贏得了首個國家隊榮譽，代表阿根廷奧林匹克隊奪取了金牌。

梅西對外婆不只是依戀，還帶有一份敬佩。外婆是第一個帶梅西參與格蘭多利俱樂部活動的人，在那里他邁出足球事業的第一步，當時梅西只得四歲。俱樂部86年齡級別教練覺得梅西太瘦小，怕碰撞受傷拒絕派他出場，外婆得悉據理力爭，教練受不了疲勞轟炸，只好讓梅西上陣，結果這位未來球王入了兩球，外婆賽后還用挑釁眼神瞪著教練。就是這個性格堅強，對足球充滿熱情的外婆，給了梅西無比的安全感，懷念一生。